近日，伟德客服电话多少李骏团队和南京医科大学朱东亚团队在医学学科顶尖期刊 Theranostics（IF=11.6）上在线发表最新研究论文：A pain killer without analgesic tolerance designed by co-targeting PSD-95-nNOS interaction and α2-containning GABAARs.

  在损伤的情况下，脊髓背角 (SDH) 中 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 的过度激活代表了神经性疼痛的关键机制。 然而，直接阻断 NMDAR 或其下游信号、突触后密度 95 (PSD-95) 和神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 之间的相互作用会导致镇痛耐受，主要是由于 GABA 能去抑制。 本研究的目的是探索通过共同靶向 NMDAR 下游信号和 γ-氨基丁酸 A 型受体 (GABAARs) 来预防镇痛耐受的可能性。 方法：量化机械/热痛觉过敏以评估镇痛效果。 通过膜片钳记录测试微型突触后电流，以评估 SDH 中的突触传递。 在表达不同重组 GABAAR 亚型的 HEK293 细胞上测试 GABA 诱发电流，以评估 (+)-冰片和 ZL006-05 的选择性。 分别通过蛋白质印迹和免疫共沉淀分析GABAARs和BDNF的α2和α3亚基的表达以及nNOS-PSD-95复合物水平。 为评价ZL006-05的副作用，进行了野外试验、旋转棒试验和Morris水迷宫任务。 结果：(+)-冰片选择性地增强含 α2 和 α3 的 GABAAR，并防止 SDH 中的椎板 I 兴奋性神经元的去抑制和长期使用 ZL006（一种 nNOS-PSD-95 阻滞剂）引起的镇痛耐受性。 通过酯键连接 ZL006 和 (+)-冰片产生的双靶化合物 ZL006-05 可阻断 nNOS-PSD-95 相互作用并选择性地增强含 α2 的 GABAAR。 长期使用 ZL006-05 不会产生镇痛耐受性和不良副作用。 结论：通过同时靶向 nNOS-PSD-95 相互作用和含 α2 的 GABAAR，长期使用 ZL006-05 可以避免镇痛耐受性和不良副作用。 因此，我们提供了一种没有镇痛耐受性的新型候选药物来治疗神经性疼痛。